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头孢拉定 (Cephradine, Velosef) 别名:先锋霉素Ⅵ、头孢环己烯。是一种可供注射和口服用的头孢菌素,吸收好,血药浓度较高,具有良好的药代动力学性能,同时具有广谱性、不良反应小、抗菌能力较强的优点。对格兰阳性菌和格兰阴性菌均有很好的疗效,能够抑制细菌转肽酶,阻碍其转肽化作用,从而抑制细菌细胞壁的合成,已经被国家基本医药目录所收录。特点是耐 β 内酰胺酶,对耐药性金葡菌、变形杆菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、链球菌、克氏杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属以及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用,对放线球菌和李斯特菌等也具有一定疗效。临床主要用于呼吸系统、泌尿系统、肠胃系统、生殖系统、皮肤和软组织等的感染。作为一种常见的头孢菌素,头孢拉定有着广阔的应用前景。
本设计基于原料药车间的设计对头孢拉定生产做了个详细的研究,并对头孢拉定原料药车间做了初步的设计。
头孢拉定,其他名称为先锋霉素Ⅵ、头孢环己烯;英文名为 Cephradine,中文命名为(6R,7R)-7-[(2R)-氨基-2-(1,4-环己二烯-1-基)乙酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,属于第一代半合成头孢菌素。分子式为 C16H19N3O4S、分子量为 349.40、CAS 号为 38821-53-3。该品为白色或类白色结晶性粉末,微臭。该品在水中略溶,在乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂中几乎不溶。
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其化学结构式为:
头孢拉定的生产方法分为化学法和酶催化法,目前国内主要采用的方法是化学法。
化学法需要先将母核 7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸和侧链双氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐进行预处理,然后将两者进行缩合反应,最后经过水解、结晶得到想要的头孢拉定产品。过程中需要使用大量的有机溶剂和试剂,合成处于一个无水的环境体系,需要-55℃的反应条件,条件严苛。然而应用现有的合成方法在7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸进行 C4-位羧基和 C7-位氨基保护或者在制备活性双氢苯甘氨酸时,由于过程中使用大量的有机溶剂,产品中易残留溶剂,从而影响产品质量。而酶催化法只需要一步就可以将母核和侧链缩合得到头孢拉定,且酶可以回收再利用,成本低,工艺操作简单,常温反应,条件温和,不使用有机溶剂,减少了大气污染和有机废水排放,符合环保政策,是头孢拉定工业生产的发展趋势。随着酶工程技术研究的深入,酶工程得到巨大的应用和发展,酶法合成头孢菌素类抗生素已日益受到重视。
3.头孢拉定的生产现状