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在进入宿主细胞后，流感病毒首先会出现反复复制，从而引起急性和严重的免疫反应，导致严重的呼吸道损伤，从而导致急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[3]。目前，由于流感病毒感染或ARDS的治疗策略有限，高致病性H5N1病毒感染者的死亡率仍然很高。因此，寻找可能减轻H5N1病毒所致肺损伤的有效预防或治疗药物具有重要意义。因为现有药物的安全性、药理学、配方和潜在毒性已基本确定，所以重新研究现有药物是一种既经济又节省时间的方法，以满足尚未满足的医疗需要。我们之前的研究表明血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)氯沙坦可以有效降低sa - cov[4]诱导的ALI。并且A型禽流感病毒感染破坏了小鼠体内的宿主肾素-血管紧张素系统(RAS)， H5N1和H7N9患者血浆中血管紧张素II水平均显著升高[5,6]。在此基础上，我们发现重组人ACE2蛋白能有效改善H5N1病毒感染引起的小鼠ALI。
关键词：H5N1型禽流感病毒，急性肺损伤，Ang2,氯沙坦；
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目前已有两类药物被开发和临床应用来维持RAS的正常功能。第一类是血管紧张素转化酶抑制剂，它抑制血管紧张素分解血管紧张素I生成血管紧张素II。第二类是血管紧张素受体阻滞剂，它阻断an- giotensinii及其I型受体(AT1R)之间的相互作用，抑制下游的免疫应答[8]。因此，我们假设这些药物可能也能有效治疗H5N1感染，它们显示出与ACE2蛋白表达增加同样的治疗效果。
既往研究表明，ARBs在细菌感染引起的呼吸系统疾病如ARDS中表现优于ACEi，血管紧张素II可由一些替代酶如chymase、组织蛋白酶、胰蛋白酶等合成[9,10]。因此，在我们的研究中，我们将重点放在第一个口服活性非肽选择性ARB -tan上，以进一步研究其在H5N1病毒诱导的ALI中的治疗作用。我们发现临床上给药剂量与人相当的氯沙坦能显著提高H5N1病毒感染小鼠的生存率。然后通过肺组织病理学和湿/干肺重量比来判断肺损伤的严重程度，湿/干肺重量比是肺水肿的一个指标。老鼠接受洛沙坦显示缓解肺部水肿、改善肺组织病理学,证明是降低肺损伤评分和减少数量的浸润白细胞。虽然氯沙坦治疗有效，但治疗后感染小鼠肺组织的病毒载量并没有降低，说明氯沙坦可能不会影响H5N1病毒的进入或复制。由于血管紧张素II与AT1R的结合促进了肺组织[12]的炎症和血管通透性，这至少是H5N1病毒引起ALI的部分原因，我们认为losartan的作用可能是由于防止了下游过度炎症反应。与此一致，losartan处理组AT1R下游的主要供体细胞因子IL-6也显著下调。此外，在H5N1病毒感染48小时后，losartan处理小鼠肺组织中ACE2表达显著恢复，ACE表达下调。这些数据支持上述观点，即losartan在H5N1环境下的作用机制。流感病毒感染是通过RAS途径介导的。
在此，进一步提供的实验证据，证明氯沙坦和其他ARBs可能是h5n1感染患者临床治疗的候选疗法。因此，ARB治疗ARDS的随机临床试验确实需要。
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